A imagem pulmonar pré-clínica oferece avaliação eficaz de candidatos a drogas

A incidência de doenças respiratórias está aumentando em todo o mundo e a demanda por medicamentos seguros e eficazes para lidar com doenças como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), pneumonia e câncer de pulmão está aumentando. Essa demanda crescente gerou mais pesquisas sobre terapias que abordam o tratamento de doenças pulmonares patológicas. No entanto, a descoberta e o desenvolvimento de medicamentos são esforços árduos e caros, com um baixo índice de aprovação. Aproximadamente nove em cada 10 candidatos a medicamentos não conseguem obter a aprovação, um fator significativo no alto custo geral do desenvolvimento de medicamentos.¹ Embora possa haver vários motivos para o fracasso, a indústria farmacêutica se beneficia significativamente ao encontrar maneiras de avaliar os medicamentos de forma mais eficaz na área pré-clínica estudos com maior chance de sucesso clínico em humanos.

Avaliação eficaz de candidatos a medicamentos

Esses benefícios significam que a indústria farmacêutica está continuamente tentando encontrar novas maneiras de avaliar os candidatos a medicamentos com mais eficácia. Como tal, os pesquisadores farmacêuticos podem melhorar as chances de desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos com uma compreensão mais precoce e mais profunda das características dos medicamentos que podem afetar a aprovação final. Melhorar a caracterização dos compostos e seus efeitos nas fases iniciais e relativamente não onerosas é uma forma de aumentar a chance de sucesso nas fases posteriores do desenvolvimento do medicamento. A pesquisa em fisiopatologia, seu diagnóstico e caracterização precoces também podem contribuir para um melhor entendimento dos mecanismos da doença e, portanto, aumentar a probabilidade de encontrar um tratamento adequado.

Imagem pulmonar pré-clínica não invasiva

O pulmão é um órgão muito complexo e interessante. Se houver patologia em uma parte do pulmão, o resto do órgão pode compensar e o pulmão continuará a funcionar. Como tal, medidas padrão como a espirometria para avaliar a saúde pulmonar nem sempre são indicativas de doença. A imagem, por outro lado, pode detectar a doença precoce nessas situações, quando as abordagens convencionais podem mostrar apenas estados avançados da doença. Nos últimos 20 anos, os avanços na tecnologia de imagem levaram a uma melhor compreensão das doenças pulmonares e a uma melhor identificação das principais características para confirmar o diagnóstico de doenças pulmonares. Os pesquisadores encontraram valor no uso de tecnologias bioanalíticas não invasivas, como imagem, para a descoberta e desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos para doenças pulmonares.

Os métodos de imagem pulmonar pré-clínica desenvolveram-se consideravelmente, permitindo o exame dos pulmões em pequenos roedores em níveis anatômicos, funcionais e até mesmo moleculares ou alvo em alta resolução espacial e temporal. Esses métodos tornaram-se inestimáveis ​​na pesquisa farmacêutica pré-clínica. O desenvolvimento de estratégias de imagem que atendam aos requisitos para uso em um ambiente clínico pode facilitar a tradução de modelos animais para seres humanos porque minimizam as mudanças nos paradigmas experimentais enquanto o organismo modelo é alterado.

Melhorar o bem-estar animal

Modelos de pequenos animais biologicamente relevantes tornaram-se ferramentas importantes para o estudo dos aspectos fundamentais da função e disfunção do sistema humano. Na pesquisa pré-clínica, que abrange todos os empreendimentos antes de testar compostos em humanos, uma parte significativa das atividades é realizada em pequenos roedores, incluindo camundongos. Os principais motivos do uso de camundongos são a possibilidade de uso de animais geneticamente modificados e a disponibilidade de vários modelos de doenças nessa espécie. Além disso, quantidades menores de composto são necessárias para o teste de drogas in vivo em camundongos do que em espécies superiores.

A tecnologia de imagem pode apoiar a substituição, redução e refinamento de estudos em animais, também conhecidos como 3Rs.² Por exemplo, os métodos tradicionais de investigação de doenças pulmonares em modelos animais, como análise de lavado broncoalveolar (BAL) e histologia, muitas vezes dependem de métodos invasivos manuseio, contenção ou mesmo eutanásia do animal, seguido de amostragem e medição de fluidos e tecidos corporais. No entanto, técnicas de imagem não invasivas que fornecem imagens de sistemas corporais estão prontamente disponíveis para uso como alternativas, mesmo para pequenos animais, como roedores.

Com o uso de imagens, os efeitos toxicológicos dos compostos na estrutura ou função dos órgãos também podem ser estudados in vivo sem dissecção, corte e coloração do tecido. Como resultado, essas avaliações in vivo podem eliminar a necessidade de sacrificar o animal. Além disso, a imagem não invasiva pode simplificar consideravelmente a avaliação da eficácia do composto em pequenos roedores, já que o animal pode ser usado como seu próprio controle, limitando qualquer variabilidade intra-sujeito e melhorando muito o poder estatístico dos resultados.

Técnicas de imagem

As abordagens de imagiologia pulmonar proporcionaram aos profissionais de saúde uma melhor compreensão de como o pulmão é afetado por uma série de doenças, para que os tratamentos possam ser otimizados. O uso de técnicas de imagem em estudos pré-clínicos melhorou a compreensão dos mecanismos da doença, observando mudanças em nível sistêmico, órgão, tecido, célula e molecular, em resposta a diferentes condições fisiológicas ou ambientais e estados de doença, sob condições experimentais prescritas.

Hoje, o estudo longitudinal de alto rendimento e custo-benefício de modelos animais pode ser realizado usando técnicas de imagem como ressonância magnética, tomografia computadorizada e PET.

Os principais pontos fortes da ressonância magnética são sua não invasão, alta resolução espacial e excelente capacidade de contraste de tecidos moles. É uma técnica muito flexível que permite analisar desde o cérebro até os membros e tratar uma infinidade de doenças. Devido à sua natureza não invasiva, a tecnologia de imagem como a ressonância magnética permite repetir as medições no mesmo assunto sem danos. Isso fornece a base para o uso da ressonância magnética no desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos. Outro aspecto fundamental é a capacidade da ressonância magnética de traduzir a pesquisa pré-clínica para a prática clínica, por meio de imagens de pequenos animais e humanos.

A ressonância magnética é uma opção de imagem particularmente atraente para a avaliação de modelos animais, uma vez que fornece alta resolução espacial combinada com excelente contraste para distinguir entre tecido normal e patológico. Além de fornecer informações anatômicas, a ressonância magnética pode realizar avaliações funcionais, ambas especialmente valiosas para estudos não invasivos em animais.

A TC é considerada o padrão ouro para imagens clínicas do pulmão, e a micro-TC fornece imagens de raios-X em 3D pelo mesmo método usado em tomografias hospitalares, mas em pequena escala com resolução significativamente aumentada. Os sistemas de micro-TC que fornecem imagens de alta resolução e rápida aquisição de dados são um meio de baixo custo para detectar estruturas de tecidos, anormalidades esqueléticas e tumores em pequenos animais.

Micro-CT pode ser usado para suplementar dados de outras técnicas de imagem molecular, fornecendo imagens da estrutura interna de objetos em escala muito fina, de forma não destrutiva. Ele pode gerar imagens 3D da morfologia de uma amostra e microestrutura interna com resolução até o nível de mícron. Estratégias para reduzir a carga de radiação, mantendo a resolução espacial, tornaram a técnica útil para medições longitudinais repetitivas no mesmo assunto.

PET detecta a radiação emitida por substâncias traçadoras injetadas no corpo e marcadas com isótopos emissores de pósitrons. Esses isótopos estão ligados a um traçador-alvo. Por exemplo, o traçador mais proeminente, F-18 FDG, combina flúor marcado com F-18 com um tipo de glicose para atingir, em particular, células cancerosas. PET detecta raios gama gerados no local alvo quando um pósitron emitido pelo traçador é capturado e aniquilado por um elétron no tecido.

Como uma das abordagens de imagem mais sensíveis com quantidades picomolares de radiomarcador sendo prontamente detectadas e quantificadas in vivo, PET é o método de escolha para estudos farmacocinéticos de compostos biologicamente ativos, por exemplo, drogas ou candidatos a drogas.

Multimodalidade

Essas técnicas de imagem são complementares, cada uma oferecendo sua própria força de sensibilidade. Modalidades anatômicas como tomografia computadorizada e ressonância magnética revelam principalmente a estrutura dos tecidos e órgãos, enquanto a PET funcional visualiza a fisiologia e a função do tecido. Por exemplo, ressonância magnética e tomografia computadorizada, com sua alta resolução espacial, fornecem uma boa referência anatômica para dados moleculares obtidos com PET de alta sensibilidade. Isso pode ser alcançado por pós-processamento de dados obtidos em diferentes sessões de imagem ou por imagem simultânea de pequenos animais multimodais, como PET / MRI ou PET / CT.

As empresas farmacêuticas dependem da compreensão da biologia subjacente ao processo da doença para desenvolver compostos ou terapias. Especificamente para os pulmões, isso requer a indução de um estado de doença como inflamação pulmonar. Por exemplo, a ressonância magnética pode detectar a inflamação no pulmão com muita clareza. Assim, os pesquisadores detectam o estado da doença, quantificam-no com ressonância magnética e, em seguida, administram o composto para avaliar sua eficácia também utilizando ressonância magnética. As técnicas padrão, como a histologia, não detectariam a dinâmica do composto, mas a ressonância magnética pode. Isso permite aos pesquisadores colocar um composto em testes clínicos e, eventualmente, no mercado, muito mais rápido. 

A tecnologia também deu saltos importantes para a reconstrução e análise de dados, e uma melhor estabilidade do instrumento melhorou a reprodutibilidade dos experimentos. Mais especificamente, o acesso à aquisição de tempo de eco ultracurto (UTE) para experimentos de ressonância magnética foi um desenvolvimento importante que agora permite aos pesquisadores analisar tecidos difíceis com técnicas mais tradicionais.

Garantindo candidatos a medicamentos viáveis ​​e seguros

As técnicas de imagem pré-clínica são fundamentais para avaliar a eficácia e segurança de novos tratamentos e descrever os padrões de distribuição de medicamentos antes do uso clínico. A imagem pré-clínica de pequenos animais forneceu informações valiosas sobre os mecanismos da doença pulmonar e os efeitos do tratamento. Algumas técnicas de imagem como a ressonância magnética também podem ser usadas para observar órgãos sem sacrificar os animais - reduzindo o número de animais necessários nos experimentos, tornando-os mais humanos e mais econômicos.

A inovação na tecnologia de imagem ajudou os pesquisadores a compreender melhor as causas subjacentes de muitos distúrbios pulmonares. Essa pesquisa identificou características-chave para confirmar o diagnóstico de doenças pulmonares, como pneumonia, embolia pulmonar ou hipertensão pulmonar; detecção de tumores pulmonares; e estadiamento do carcinoma brônquico. Esse conhecimento informa o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, permitindo que as empresas farmacêuticas avaliem os candidatos a medicamentos com mais eficiência - esforços que, em última análise, podem melhorar os resultados dos pacientes e salvar vidas.

Referências

1. Contagem do custo do fracasso no desenvolvimento de medicamentos. Tecnologia Farmacêutica. https://www.pharmaceutical-technology.com/features/featurecounting-the-cost-of-failure-in-drug-development-5813046/. 19 de junho de 2017.

2. Beckmann N, Ledermann B. Noninvasive small roedor imaging: Significance for the 3R sources. In: Kiessling F, Pichler B, Hauff P, eds. Imagem de Pequenos Animais . Springer, Cham; 2017: 69-87.

Nicolau Beckmann é mestre em física pela Universidade de São Paulo no Brasil e doutor em biofísica pela Universidade de Basel na Suíça. Atualmente, ele é o chefe de um grupo de imagem e histologia nos Institutos de Pesquisa BioMédica da Novartis em Basel e professor assistente de biofísica na Universidade de Basel.

Sarah-Rebecca Herrmann é especialista em produtos, MRI, na Bruker BioSpin.

A Bruker está permitindo que os cientistas façam descobertas revolucionárias e desenvolvam novos aplicativos que melhoram a qualidade da vida humana. Os instrumentos científicos de alto desempenho da Bruker e as soluções analíticas e diagnósticas de alto valor permitem que os cientistas explorem a vida e os materiais em níveis molecular, celular e microscópico. Em estreita cooperação com os clientes, a Bruker está possibilitando a inovação, maior produtividade e sucesso do cliente na pesquisa molecular de ciências biológicas, aplicações farmacêuticas e aplicadas, microscopia e nanoanálise e aplicações industriais, bem como em biologia celular, imagem pré- clínica, fenómica clínica e pesquisa em proteômica e microbiologia clínica. 

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Imagem: O desenvolvimento da ressonância magnética de tempo de eco ultracurto (UTE) para imagens do pulmão em pequenos roedores aumentou significativamente a sensibilidade para detectar patologia em um tempo de aquisição mais curto. Um modelo de bleomicina (BLM) de fibrose pulmonar ilustra bem isso. Aquisições multislice gradiente-eco bidimensional e UTE realizadas a 4,7 tesla no mesmo rato, no dia 15 após a administração de BLM (4 mg / kg). As fatias da imagem têm os mesmos parâmetros geométricos e posições para ambas as aquisições. É claro que o UTE permitiu uma detecção mais precisa da patologia refletindo a remodelação do tecido e fibrose.

Fonte: https://www.auntminnie.com/index.aspx?sec=sup&sub=mri&pag=dis&ItemID=131455