Estudo revela modelo para o tratamento do tumor cerebral resistente à radiação

Estudo pré-clínico realizado por pesquisadores da Universidade de Michigan sugere que os gliomas, uma forma comum de câncer cerebral, podem ser tratados com combinação de rádio e quimioterapia. A pesquisa recente sobre novos tratamentos de tumores cerebrais explorou as razões pelas quais alguns pacientes com gliomas vivem notavelmente mais que outros. Os resultados do estudo usando camundongos sugeriram que as células tumorais de alguns pacientes são menos agressivas e muito melhores na reparação do DNA do que outras, mas são difíceis de matar com radiação. Os pesquisadores então mostraram que combinar a terapia de radiação com drogas contra o câncer projetadas para bloquear o reparo do DNA pode ser uma estratégia de tratamento eficaz. O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health.

Os pesquisadores se concentraram em gliomas de baixo grau que carregam uma mutação causadora de doença em um gene chamado isocitrato desidrogenase 1 (IDH1), que codifica uma proteína conhecida por ajudar as células a produzir energia. Essa mutação é encontrada em cerca de 50% dos casos de gliomas primários de baixo grau, uma forma comum e letal de tumor cerebral. Pacientes com glioma cujos tumores têm mutações no IDH1 são tipicamente mais jovens e vivem mais do que aqueles cujos tumores têm o gene normal. Esses tumores também costumam ter mutações em genes chamados TP53 (um gene supressor de tumor) e ATRX (um gene de remodelamento complexo de proteínas de DNA).

"Todos os anos milhares de pessoas são diagnosticadas com câncer no cérebro e têm pouca esperança de sobrevivência a longo prazo", disse Maria G. Castro, Ph.D., professor de neurocirurgia na Michigan Medicine e autor sênior do artigo publicado na revista Science Translational. Medicina .1 “A missão da nossa equipe é encontrar tratamentos que salvam vidas para esses pacientes. Os resultados deste estudo podem ser um projeto para ampliar, se não salvar, a vida de muitos pacientes ”.

Os pesquisadores recriaram os tumores dos pacientes por camundongos geneticamente modificados para desenvolver células cancerígenas cerebrais que têm as mutações causadoras de doenças no IDH1, juntamente com mutações em TP53 e ATRX. Assim como os pacientes, esses camundongos viviam mais do que os ratos de controle, cujos tumores estavam programados para ter IDH1 normal, enquanto ainda abrigavam as mutações em TP53 e ATRX.

Quando a equipe de pesquisa examinou os tumores, eles descobriram que a mutação IDH1 tornava as células de glioma menos agressivas. As células dividiram-se a uma taxa menor do que os controles e foram muito menos propensas a desencadear o crescimento do tumor quando implantadas em cérebros de camundongos.

Eles também descobriram que a mutação IDH1, na presença de mutações em TP53 e ATRX, tornou os tumores resistentes à radiação ionizante, um tratamento que mata as células freqüentemente danificando o DNA. Por exemplo, a exposição à radiação prolongou a vida de camundongos que foram implantados com tumores de controle, mas não teve efeito sobre camundongos implantados com células mutantes IDH1.

Outras experiências forneceram uma possível explicação para essa resistência. Os resultados sugeriram que a mutação causadora da doença modificou a atividade do IDH1, que, por sua vez, desencadeou uma cascata de reações químicas que modificaram os genes das células cancerosas de forma a aumentar a produção de proteínas conhecidas para reparar o DNA danificado.

"Nossos resultados demonstram que as alterações metabólicas causadas pela mutação IDH1 reprogramam as células cancerígenas do cérebro", disse Castro.

Esses resultados levaram os pesquisadores a formular e testar uma nova terapia combinada. Eles descobriram que poderiam prolongar a vida de camundongos com tumores IDH1 mutantes, expondo-os à radiação enquanto injetavam drogas anti-câncer projetadas para bloquear o reparo do DNA. Em contraste, o tratamento desses ratos com radiação ou apenas um dos medicamentos não teve efeito. Vários dos achados observados em camundongos também foram observados em gliomas humanos cultivados em placas de petri.

"Essas descobertas têm o potencial de impactar muitos pacientes com glioma mais jovens com tumores de baixo grau 'curando' ou prolongando suas vidas", disse Jane Fountain, Ph.D., diretora de programas do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames do NIH. “O modelo pré-clínico desenvolvido pela equipe de Castro será extremamente valioso para os pesquisadores de câncer. Isso reflete de perto a doença humana ”.

A equipe de Castro começou a planejar um ensaio clínico de fase 1 que testará a segurança e a eficácia da estratégia de terapia combinada descrita neste estudo.

Para mais informações: www.stm.sciencemag.org

Referência

1. Nunez FJ, Mendez FM, Kadiyala P., et al. O IDH1-R132H atua como um supressor tumoral no glioma via regulação positiva epigenética da resposta ao dano do DNA. Science Translational Medicine, 13 de fevereiro de 2019. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaq1427

Fonte: ITN on Line/ Imagem: cortesia de Castro lab, Michigan Medicine, Ann Arbor